Distributor Resmi PT ABE MID 0042706
087828810342 sms 087828810342 087828810342

Efek Fisiologi berdasarkan Hormon Incretin

Kategorimasalah hormonal wanita
Di lihat27 kali
Harga Rp (Hubungi CS)
Beli Sekarang

Detail Produk Efek Fisiologi berdasarkan Hormon Incretin

Efek Fisiologi berdasarkan Hormon IncretinAbstrak

Hormon Incretin, pada awalnya diidentifikasi pada tahun 1930, yang tidak terlalu diapresiasi untuk peran potensial pada perawatan dari Diabetes Mellitus tipe 2 sampai sifat insulinotropik dikenali pada tahun 1960. Hormon Incretin diproduksi oleh saluran gastrointestinal dan dilepaskan tergantung masukan nutrisi di lambung. Sekali dilepaskan, Incretin menstimulasi sekresi insulin. Konsep dari kejra Incretin didasarkan studi yang menunjukkan bahwa insulin berespon terhadap kelebihan glukosa oral yang sesuai beserta jumlah glukosa intravena. Hormon incretin yang dominan adalah GLP-1(Glukagon-like peptide-1). Sebagai tambahan untuk mestimulasi sekresi insulin, GLP-1 menekan pelepasan Glukagon, memperlambat pengosongan lambung, meningkatkan sensitivitas insulin, dan mengurangi intake makanan. Pada tikus dan sistem model sel, GLP-1 ditunjukkan meningkatkan massa dan regenerasi sel serta menstimulasi penurunan apoptosis. Mentargetkan stimulasi reseptor GLP-1 dan kerja adalah fokus untuk investigasi strategi terapi untuk pengobatan DM tipe 2 dan pelibatan infusi kronik dari GLP-1, inhibitor Dipeptidyl peptidase-IV oral, dan penyerupaan incretin, termasuk baru-baru ini yang disetujui GLP-1 peptide alami, exendin-4.

Konsep dari incretin diawali beserta hipotesis dari studi yang melaporkan semakin besarnya respon insulin terhadap glukoas oral dibandingkan konsentrasi yang sama dari glukosa intravena. Hal ini dipostulatkan bahwa substansi yang disekresi lambung, dilepaskan tergantung pemasukan nutrien oral, dimana potensi insulin sekretagogues ditambah pelepasan insulin. Pada 1986, Nauck et al mempelajari efek Incretin ini (respon insulin oral terhadap glukosa intravenous) melalui pemberian25, 50, 100gr glucose baik secara oral atau intravena untuk mempelajari subjek dan mengukur kadar C-peptide, yang digunakan sebagai marker endogen produksi insulin. Mereka menemukan bahwa derajat sekresi insulin, tergantung pada jumlah glukosa yang dikonsumsi dan bahwa incretin bertanggung jawab untuk sekitar 75% dari respon insulin setelah menelan 50g dari glukosa.

Dua hormon incretin utama adalah GIP(Gastric inhibitory polypeptide), juga diketahui sebagai popileptide insulintropik yang tergantung pada glukosa, dan Glucagon like peptide-1(GLP-1). Pengetahuan dari sekresi dan kerjanya telah membawa pada perkembangan terapi berbasi incretin untuk Diabetes tipe 2.

Mekanisme Kerja

Incretin GIP dan GLP-1 menjadi bagian superfamily peptida glukagon, seperti, beberapa asam amino sekunen homolog yang ada diantara peptida tersebut dan glukagon, serta antara GIP dan GLP-1(Gambar 1).5,6 GIP adalah peptida asam amino-42 yang membelah dari peptida prekursornya, ProGIP, sedangkan GLP-1 membelah dari prekursor proglukagon dan termasuk peptida dari asam amino 30 dan 31. GIP dan GLP-1 disekresi melalui saluran pencernaan. GIP disekresi dari sel K, berada terutama di duodenum dan jejunum proksimal. GLP-1 disekresi oleh sel L, ditemukan terutama pada ileum dan kolon. Walauapun kedua Incretin dilepaskan mengikuti konsumsi oral dari nutrien, kaya lemak dan karbohidrat, terutama, terlihat menjadi stimulator utama untuk sekresi GIP. Peptida ini berikatan beserta reseptor spesifik GIP dan GLP-1 dan secara cepat dimetabolisme oleh enzim ubiquitous DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV).7

Kedua incretin menstimulasi sekresi insulin dan, dalam model sel kultur, keduanya telah menunjukan untuk menstrimulasi proliferasi sel-.4 Walaupun efeknya pada sensitivitas insulin tidak didefinisikan beserta baik, studi 6 minggu dari pasien beserta diabetes tipe-2 melaporkan bahwa pengobatan GLP-1terkait beserta peningkatan signifikan dalam sensitivitas insulin.8 Pada Diabetes tipe 2, ditemukan bahwa sekresi GIP tertahan sedangkan sekresi GIP terganggu adalah sentral sampai rasional dibalik terapi pengganti GLP-1. Lebih dari itu, pasien beserta Diabetes tipe 2 memiliki gangguan respon insulinotropol terhadap administrasi eksogen GLP-1. Temuan bahwa individu beserta diabetes tipe 2 memiliki kadar rendah dari GLP-1 tetapi manahan respon sekresi insulin mendasari potensi terapi dari terapi GLP-1.

Efek lain dari hormon incretin berbeda beserta fakta yang menunjukkan bahwa GIP mengakselerasi pengosongan lambung; sebaliknya, GLP-1 memperlambat pengosongan lambung, menekan sekresi glukagon, dan mengurangi intak makanan. GIP tidak dilapotkan mempengaruhi sekresi glukagon atau intake makanan pada studi manusia.

Sebelum pemeriksaan lebih lanjut dari efek GLP-1, berguna untuk merekap sifat menyeluruhnya. GLP-1 dihasilkan dari intestinal proglukagon dan disekresi dari sel L pada ileum dan kolon mengikuti intake nutrien. GLP-1 aktif segera dipecah menjadi bentuk inaktivasi oleh DPP-IV. Berdasarkan efeknya pada stimulasi sekresi insulin, penekanan sekresi glukagon, perlambatan pengosongan lambung, perbaikan sensitivitas insulin, dan pengurangan intake makanan, GLP-1 akhirnya menghasilkan penurunan tingkat glukosa sirkulasi (gambar 2).

Efek GLP-1 pada regulasi sentral dari makanan

Efek dari GLP-1 pada kontrol Central Nervous System dari rasa kenyang telah diperiksa pada 1996 oleh Turton er al. 9 Pada studi tersebut, tikus yang berpuasa menerima injeksi intracerebral ventricular dari GLP-1 atau kontrol saline, yang mengukur intake makanan pada interval serial 2 jam, dan minimal 72 jam antar injeksi.

Peningkatan konsentrasi injeksi GLP-1, intake makanan secara progresif berkurang. Sebagai tambahan, mereka menunjukkan hambatan dari efek GLP-1 pada intake makanan beserta reseptor GLP-1 antagonis Exendin. Observasi ini merekomendasikan bahwa GLP-1 memiliki efek sentral signifikan pada pengurangan intake makanan. Lebih jauh lagi, dukungan aktivitas CNS, peneliti melokalisasi GLP-1 dan reseptornya terhadap amigdala dan hipotalamus. Meta-analisis studi dari subjek manusia telah menunjukkan bahwa GLP-1 terkait beserta dosis yang tergantung dari intake makanan

Efek GLP-1 pada pankreas

Efek GLP-1 pada sel islet pankreas termasuk peningkatan sekresi insulin dari sel pada glukosa tergantung fashion, peningkatan sekresi somatostatin dari sel , dan penurunan sekresi glukoagon dari sel . Kerja ini berkontribusi pada penurunan hasil glukosa hepatik (Gambar 3).11,12 Implikasi klinik penting dari ketergantungan pada konsentrasi glukosa darah pada atau diatas tingkat glukosa plasma puasa normal bahwa GLP-1 tidak menyebabkan hipoglikemia. Bagaimanapun, hal ini juga sebaiknya diperhatikan bahwa sinyal reseptor GLP-1 tidak esensial untuk responsifitas dalam sel .13

Efek dari GLP-1 pada sel

Dalam studi hewan, terapi GLP-1 telah ditunjukkan untuk meningkatkan massa sel dan mempertahankan fungsi sel . Efek GLP-1 pada sel secara generik termasuk efek akut, subakut, dan kronik.14 Secara akut, GLP-1 meningkatkan sekresi insulin tergantung glukosa, sedangkan efek subakut termasuk stimulasi dari transkripsi proinsulin, dan biosintesis insulin. Efek kronis termasuk stimulasi dari proliferasi sel dan neogenesis dari precursor sel ductal, sebagai tambahan untuk peningkatan ekspresi dari transporter GLUT-2 dan glukokinasi, yang mana meregulasi uptake glukosa pankreatik dan metabolisme.

Pada 2002, Zander et al mempelajari efek dari GLP-1 pada fase pertama dan kedua respon insulin pada pasien dnegan diabetes tipe 2.8 Subjek menerium infus subkutan secara kontinu dari GLP-1 atau saline selama 6 minggu. Baterai dari tes dilakukan pada minggu 0(sebelum infus)Hiperglikemik clamp pada 30mM glukosa selama 90 menit, dengn stimulasi L-arginine dari sekresi insulin selama 45 menit, digunakan untuk mengukur fungsi sel . Hasil dari studi ini menunjukkan bahwa fase pertama (0-10 menit) dan fase kedua(10-45 menit) respon insulin meningkat beserta infus GLP-1 secara kontinu. Puncak respon insulin, seperti yang diukur beserta kadar C-peptide meningkat rata-rata 3 kali dari nilai dasar(p<0,0001) setelah 6 minggu infus GLP-1 secara kontinu. Peningkatan signifikan pada stimulasi sel , sensitivitas insulin, dan paramater lain yang diukut telah menunjukkan respon terhadap infus GLP-1 secara kontinu.

Beberapa model sistem telah menunjukkan bahwa terapi GLP-1 menstimulasi regenerasi dan massa sel- (Gambar 4). Studi menunjukkan terapi GLP-1 terkait beserta peningkatan neogenesis sel- , proliferasi, dan hipertrofi, serta untuk pengurangan apoptosis sel-.

Menggunakan model tikus fatty Zukker, Farilla et al menunjukkan bahwa setelah terapi GLP-1, proliferasi sel- meningkat secara signifikan, sedangkan apoptosis sel- berkurang.15 Efek ini dalam kombinasinya berkontribusi pada peningkatan massa sel- . Efek dari GLP-1 pada apoptosis sel- juga telah ditunjukkan pada sel islet manusia yang terisolasi. Kultur sel pada ketiadaan dan keberadaan dari GLP-1selama lebih dari 5 hari menunjukkan bahwa terapi GLP-1 secara signifikan mengurangi presentase dari sel apoptosis(P<0,01 terhadap kontrol).

Gangguan pada fungsi pankreas islet pada diabetes tipe 2 sudah lama diketahui. Muller et al melaporkan deficit dalam sekresi sel dan pada awal 1970.17 Pada studi ini, subjek beserta diabetes tipe 2 menunjukkan reduksi awal dramatis dan berkelanjutan pada sekresi insulin mengikuti konsumsi oral 200g karbohidrat dibandingkan beserta peningkatan cepat dan tajam dari insulin pada subjek non diabetes. Lebih dari itu, pemberian glukoas oral mengakibatkan pada tingkat memepertahankan derajat dari sekresi glukagon dari sel pankreatik pada subjek beserta diabetes tipe 2 dibandingkan beserta tingkat supresi pada subjek non diabetes. Hasil ini menunjukkan dua efek pada sel islet pankreas dari subjek beserta diabetes tipe 2.

Gangguan GLP-1 pada diabetes tipe 2

Gangguan efek incretin terkait beserta diabetes tipe 2 ditunjukkan oleh Nauck et al dalam 1986.18 Pada studi ini, konsumsi glukosa oral dan intravenous menimbulkan perubahan identik pada glukosa plasma lebih dari 3 jam periode untuk subjek beserta toleransi glukosa normal. Demikian pyla, konsumsi glukosa oral dan intravena menyebabkan perubahan identik pada glukosa plasma untuk subjek beserta diabetes tipe 2. Kadar C-peptide, adalah indeks dari sekresi insulin endogen, yang juga diukur selamakedua rute dari administrasi glukosa. Gambar 5 menunjukkan hasil studi, yang mana subjek nondiabetes telah menurunkan kadar C-peptide pada respon terhadap glukosa oral atau intravena, meskipun memiliki kadar gluksoa plasma. Bagaimanapun, studi grup diabetes tipe 2 ekuivalen hiperglikemi, kadar C-peptide sama tanpa memperhatikan jalur administrasi. Oleh karena itu, subjek beserta diabetes tipe 2 yang kehilangan efek incretin dihasilkan dari glukosa yang diadministrasi secara oral. Defek incretin pada diabetes tipe 2 terlihat memiliki 2 penyebab, penurunan sekresi dari GLP-1 dan efek insulinotropik terganggu secara mendalam dari GIP.19

Sebagai tambahan pada efek incretin yang terganggu, diabetes tipe 2 terkait beserta gangguan pelepasan GLP-1. Toft-Nielse et al mempelajari secresi incretinlebih dari 4 jam period mengikuti makan pagi pada subjek beserta diabetes tipe 2 dibandingkan beserta mereka yang memiliki toleransi glukosa normal.20 Mereka mendemontrasikan penurunan signfikan dalam respon GLP-1 pada pasien beserta Diabetes tipe 2, response GLP-1 lebih rendah pada kembar diabetes. Disamping itu, pada nondiabetes derajat 1 relatid dari pasien beserta diabetes, 24 jam profil GLP-1 normal.22 Observasi ini menunjukkan bahwa gangguan sekresi GLP-1lebih mungkin sebagai yang akan terjadi dibandingkan penyebab diabetes.

Metode untuk meningkatkan stimulasi dan aksi reseptor GLP-1

Pemahaman yang lebih dari peran incretin pada diabetes tipe 2 mengarahkan pada pengembangan pendekatan terapi yang bertujuan untuk meningkatkan aksi dan stimulasi reseptor GLP-1. Penggunaan dari administrasi GLP-1 terbatas diakrenakan kesulitasn dari infusi kronis dan perubahan alami dari efeks diatas pengehntian infusi. Inhibitor oral DPP-IV akhir-akhir ini dibawah investigasi klinik, beserta beberapa(misalnya NVP-LAF237, BMS-477118, dan MK-0431) pada perkembangan fase 3. Penyerupaan Incretin adalah perkembangan paling jauh sepanjang ini, beserta GLP-1 liek peptide exendin-4 yang disetujuan oelh US Food dan Drug Administration pada 2005 untuk penggunaan pada diabetes tipe 2 pada kombinasi beserta metformin dan sulfonylurea. Sisa analog dari GLP-1, NN2211(liraglutide) adalah studi fase 3, sedangakan penyerupaan incretin pada terapi dari Diabetes tipe 2 adalah fokus dari artikel kelanjutan pada monograf ini.

Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangKelainan Hormon, Wanita Usia 20 Tahun Ini seperti Anak-anak
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangEfek Lain Hormon Cinta
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangKedelai Pengaruhi Hormon
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangPria Ini Turunkan Berat Badan dari Hormon Lapar
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama Barang5 Tanda Keseimbangan Hormonal Terganggu
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama Barang6 Hormon Penyebab Kenaikan Berat Badan
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangIni Dia 6 Manfaat Hormon Testosteron di Tubuh Pria
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
Rp (Hubungi CS)
Order Sekarang » SMS : 087828810342
ketik : Kode - Nama barang - Nama dan alamat pengiriman
Nama BarangGangguan Hormon Harus Diatasi untuk Hindari Penyakit Lain
Harga Rp (Hubungi CS)
Lihat Detail
087828810342
087828810342
087828810342